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革蘭氏陰性菌除了肽聚醣組成的細胞壁之外,還有一層外膜,物質需經由外膜上的孔洞蛋白 porin 通透,抗生素穿透率為革蘭氏陽性菌的 1/50 到1/100。
分枝桿菌屬(Mycobacteria)則在肽聚醣與外膜間有一層阿拉伯膠聚醣(arabinogalactan)膜,以黴菌酸(mycolic acid)共價鍵形成的堅實外膜,而其孔洞蛋白的孔徑又比革蘭氏陰性菌的孔徑更小,通透性極低,所以大多數抗生素均無法穿透
細菌的孔洞蛋白(porin)位於革蘭氏陰性菌的外膜上,是寡糖蛋白的聚合體,大小約為 0.6-2.3 nm,屬於親水性(hydrophilic)蛋白質,負責細胞外與外漿間隙間物質的交換,而抗生素大都由此進出。具抗藥性的菌種可藉由改變孔洞蛋白的孔徑大小,或改變胺基酸的電荷以影響物質的穿透力。
大腸桿菌含有兩種特別的孔洞蛋白,稱為外膜蛋白(outer membrane proteins;Omp)。其中 Omp F 的孔徑較大,通透性較高;而 Omp C 的通透性較低。因此,大腸桿菌可藉由增加 Omp C 並降低 Omp F 的表現而產生抗藥性
imipenem 是選擇性經由 Omp D2進入綠膿桿菌,若此菌因突變而喪失此孔洞蛋白時,就可能使其對 imipenem 產生抗藥性
金黃色葡萄球菌可以 產生新的 PBP2a 取代原有的青黴素結合蛋白(PBP2),降低與青黴素之結合力, 產生抗藥性.
細胞內病原體包括: 退伍軍人菌, 立克次體, 分枝桿菌, 李斯特菌, 沙門氏菌.
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