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[0015]在B和T细胞中,PI3Ks通过激活蛋白酪氨酸激酶的Tec家族,具有重要作用,所述...[0077]2,4-二氟-N-[5-[4-(5-14-(1-甲基乙基)_1_哌嗪基]甲基}_1,3_嗯唑-2-...溶剂化物可包括非水溶剂,诸如乙醇、异丙醇、DMS0、乙酸、乙醇胺...氟替卡松糠酸酯)、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄.
作为PI3-激酶抑制剂的*唑取代的吲唑化合物发明领域
本发明涉及某些为激酶活性抑制剂的新的化合物、制备它们的方法、包含所述化合物的药用组合物和所述化合物或组合物在治疗多种不同的紊乱中的应用。更具体地说,本发明化合物为磷酸肌醇3′OH激酶家族(以下称PI3-激酶),例如PI3Kδ、PI3Kα、PI3Kβ和/或PI3Kγ的活性或功能的抑制剂。为PI3-激酶的活性或功能的抑制剂的化合物可用于紊乱的治疗,所述紊乱,诸如包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)的呼吸道疾病;包括病毒性呼吸道感染和病毒性呼吸道疾病恶化,诸如哮喘和COPD的病毒感染;包括曲霉病和利什曼病的非病毒呼吸道感染;包括过敏性鼻炎和特应性皮肤炎的变态反应性疾病;包括类风湿性关节炎和多发性硬化的自身免疫性疾病;包括炎性肠病的炎性疾病;包括血栓症和动脉粥样硬化的心血管疾病;恶性血液病(hematologic malignancies);神经退行性疾病;胰腺炎;多器官衰竭;肾病;血小板聚集;癌症;精子活力(sperm motility);移植排斥;移植物排斥;肺损伤;和包括与类风湿性关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、肝后神经痛、糖尿病性神经病变、炎症性神经性疼痛(外伤)、三叉神经痛和中枢性疼痛的疼痛。
发明背景
细胞膜表现大量储备的可参与多种信号转导通路的第二信使。关于效应器酶在磷脂信号传导通路中的功能和调节的关系,I类PI3-激酶(如PI3Kδ)从膜磷脂池(membrane phospholipid pools)产生第二信使。I类PI3Ks将膜磷脂PI(4,5)P2转变为PI(3,4,5)P3,其作为第二信使起作用。PI和PI(4)P也是PI3K的底物并可被磷酸化并分别转变为PI3P和PI(3,4)P2。另外,这些磷酸肌醇可通过5′-特异性和3′-特异性磷酸酶转变为其它的磷酸肌醇。从而,PI3K酶促活性直接或间接导致在细胞内信号转导通路中作为第二信使起作用的两种3′-磷酸肌醇亚型的产生(Vanhaesebroeck等,Trends Biochem.Sci.22(7)p.267-72(1997);L...
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