Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert反應 | 合法藥品大搜索
2000年,List和Barbas等人嘗試用簡單的仲胺來模擬以烯胺活化機理催化羥醛反應的天然Ⅰ型醛縮酶,選用(S)-脯氨酸來做丙酮和對硝基苯甲醛的分子間直接羥醛 ...
Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert反應(Hajos–Parrish[1][2]–Eder–Sauer–Wiechert[3] reaction)
由脯胺酸催化的不對稱羥醛反應。此反應以其在羅氏(Hajos、Parrish)和先靈公司(Eder、Sauer、Wiechert)的早期研究者的名字而命名。這是有機催化的早期例子,也是第一個實現的非金屬催化的羥醛反應。 最早是在20世紀70年代由 Hajos 和 Parrish 發現,如下圖所示:
他們以非手性的三酮作為原料,用天然存在的手性脯胺酸作為催化劑,用3mol%的(S)-(-)-脯氨酸,就可以100%產率和93%ee實現底物的分子內羥醛反應。反應是在二甲基甲酰胺中進行,溫度適中。他們也因此分離出了羥醛加成產物——雙環酮醇。該加成產物最近才有人利用該實驗再次分離出來。[4]
先靈公司的研究組則將反應在非生理條件下進行,以47mol%的(S)-脯氨酸催化,80°C下,在 1N 高氯酸的乙腈溶液中進行反應。他們因此無法分離出酮醇產物,只得到了失水後產生的羥醛縮合產物((7aS)-7a-甲基-2,3,6,7-四氫吲哚-1,5-二酮)。[5]
Hajos 和 Parrish 接下來又用圓二色譜和單晶X射線衍射對上述酮醇產物的結構進行了分析,結果顯示酮醇中的六元環為椅型構象,其中角甲基占據直鍵、羥基占平鍵,與洋地黃糖苷元(digitoxigenin)中CD環的構象類似(左下圖)。[6] 但是,酮醇產物的7a-乙基類似物則不然,該分子中乙基處於平鍵、羥基處於直鍵,以避免另一構象中乙基與 C-4 和 C-6 之間更為強烈的1,3-二軸交互作用(右下圖)。
2000年[7][8],List 和 Barbas 等人嘗試用簡單的仲胺來模擬以烯胺活化機理催化羥醛反應的天然Ⅰ型醛縮酶[9],選用(S)-脯氨酸來做丙酮和對硝基苯甲醛的分子間直接羥醛反應,實現了68%產率、76%ee。[10] 一般認為這標誌着有機催化復興的開始。 有機催化的分子間羥醛反應也被稱為 List-Barbas 羥醛反應。[11]
上述反應的副反應有酮與脯氨酸生成噁唑啉酮,以及醛與脯氨酸生成亞甲胺葉立德。List 等以高濃度的丙酮作為...
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