轉酮酶解密發現前所未見的雙自由基中間體 | 合法藥品大搜索
血液中的血糖濃度是受到葡萄糖代謝的調控,而五碳糖磷酸化路徑(pentose phos-phate pathway; PPP)更是葡萄糖代謝中一個至關重要的調節機制。五碳糖路徑是生物體內代謝磷酸糖的主要方式,當「轉酮酶(transketolase)」加上硫胺輔酶ThDP (thiamine diphosphate, ThDP, 維生素B1的活性態)成為全酶後,就可以把體內不同碳鍊長度的糖分子做轉換,例如,兩分子五碳糖轉換成一分子六碳糖和一分子四碳糖;大自然便透過這個微妙的機制,供應人體所需各種形態的醣分子。
為了更明確的瞭解五碳糖磷酸途徑中,轉酮酶和輔酶在每一步驟所扮演的角色,李宗璘[1]老師的團隊經歷了相當長期的探索,以結晶方式捕抓到ThDP輔酶在五碳糖磷酸反應途徑中所呈現的種種立體構型,並運用超高解析度X光解析這些晶體,藉由分析各原子之間的角度和鍵長,不但完美的證明了這些構型的存在,更找出了過去生化界推論的盲點,指出在ThDP結構內雙自由基電子實際上是扮演了催化的關鍵角色。
團隊從酵母菌中純化出TK轉酮酵素,其以硫胺ThDP作為輔酶,催化酮糖與醛糖之間進行兩個碳單元的轉換。研究中發現輔酶ThDP在TK酵素中是以高活性卡賓(carbene)中間體方式存在,如此一來才能當作親核劑(nucleophile),攻擊糖類基質上的羰基(C=O)進行反應。
一般文獻中在描繪此一反應機制時,僅僅提及兩種以共振方式存在的碳陰離子(carbanion)和卡賓(carbene)中間體。
秉持科學人求真的原則,團隊沒有用「教課書上說甚麼,就是甚麼」來畫地自限。在投入大量心力,把糖類基質、轉酮酶和輔酶,這三種分子組合在一起,產生結晶體後,利用超高解析X光繞射的方法去解析晶體,反覆驗證,求真求實。結果,除了文獻中所提及兩種廣為人知的中間體外,李老師的團隊更進一步發現其他數種不曾被報導過的中間體,其呈現出不同的鍵結長度及鍵結角度。但這樣還不足以解釋,碳碳鍵的生成與斷裂是怎麼做到的。
李老師因此大膽提...
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