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革蘭氏陰性菌除了肽聚醣組成的細胞壁之外，還有一層外膜，物質需經由外膜上的孔洞蛋白 porin 通透，抗生素穿透率為革蘭氏陽性菌的 1/50 到1/100。

分枝桿菌屬（Mycobacteria）則在肽聚醣與外膜間有一層阿拉伯膠聚醣（arabinogalactan）膜，以黴菌酸（mycolic acid）共價鍵形成的堅實外膜，而其孔洞蛋白的孔徑又比革蘭氏陰性菌的孔徑更小，通透性極低，所以大多數抗生素均無法穿透

細菌的孔洞蛋白(porin)位於革蘭氏陰性菌的外膜上，是寡糖蛋白的聚合體，大小約為 0.6-2.3 nm，屬於親水性（hydrophilic）蛋白質，負責細胞外與外漿間隙間物質的交換，而抗生素大都由此進出。具抗藥性的菌種可藉由改變孔洞蛋白的孔徑大小，或改變胺基酸的電荷以影響物質的穿透力。

大腸桿菌含有兩種特別的孔洞蛋白，稱為外膜蛋白（outer membrane proteins；Omp）。其中 Omp F 的孔徑較大，通透性較高；而 Omp C 的通透性較低。因此，大腸桿菌可藉由增加 Omp C 並降低 Omp F 的表現而產生抗藥性

imipenem 是選擇性經由 Omp D2進入綠膿桿菌，若此菌因突變而喪失此孔洞蛋白時，就可能使其對 imipenem 產生抗藥性

金黃色葡萄球菌可以 產生新的 PBP2a 取代原有的青黴素結合蛋白（PBP2），降低與青黴素之結合力, 產生抗藥性.

細胞內病原體包括: 退伍軍人菌, 立克次體, 分枝桿菌, 李斯特菌, 沙門氏菌.

Legionella pneumophila: It prefers intracellular environment of macrophages for growth so it induce its own uptake and blocks lysosomal fusion by undefined mechanism.  R. rick...